Il a dépassé la barre des 300 buts en Liga, marquant deux fois lors de la victoire 3-1 contre le Sporting de Gijón, isolant le Barça en tête du championnat, avec six points de plus que le vice-leader, l'Atlético de Madrid. Au final, Barcelone a gagné 2-1 et a pris la tête, huit points devant l'Atlético de Madrid, deuxième, et douze points devant son rival le Real Madrid. Lors de la phase décisive de la Ligue des Champions, il a fourni la première passe pour les deux buts de Suárez lors de la victoire 2-1 des Blaugrana contre Manchester City en Angleterre et a également vu un penalty arrêté dans les arrêts de jeu de la deuxième mi-temps. Au quatrième tour, il a égalé Raúl en tant que meilleur buteur de la Ligue des Champions en marquant deux buts contre la même équipe néerlandaise. Il dépasserait le détenteur du record peu de temps après, comme mentionné précédemment. Messi a été essentiel pour que Barcelone se consolide en tête du groupe en marquant à domicile contre les Parisiens, les culés ont battu les vice-leaders de l'époque par 3-1, La Pulga marquant le premier but et participant au jeu du dernier..
Le 9 janvier 2016, en Championnat d'Espagne, Messi a inscrit un triplé lors de la victoire 4-0 de Barcelone contre Grenade, permettant au Barça de revenir au sommet de la Ligue. Le 4 mars, il s'est distingué lors de la défaite 5-0 contre le Celta de Vigo dans un match valable pour le Championnat d'Espagne, après avoir marqué deux buts individuels et participé à deux autres buts, en aidant le but d'Umtiti et en commençant le jeu pour le but marqué par Ivan Rakitić, les contributions de l'attaquant ont été très pertinentes car Barcelone a repris la tête du championnat après la victoire. D'autres records historiques ont été dépassés par Leo en 2014, il a dépassé Telmo Zarra et est devenu le meilleur buteur du Championnat d'Espagne, avec 353 buts, lors d'un match contre Séville, dans lequel Barcelone a gagné 5-1 et Messi a marqué un triplé. Il a réalisé l'une des performances les plus mémorables de sa carrière lors du match aller de la demi-finale contre le Bayern Munich de Pep Guardiola. Le match était 0-0 jusqu'à 30 minutes après le début de la seconde période, Messi a marqué deux buts en l'espace de quatre minutes., dans le premier, il a terminé brusquement de l'extérieur de la surface et dans le second, il a appliqué un dribble déconcertant à Boateng et a couvert Neuer d'une touche subtile, il a même fourni une passe décisive à Neymar pour définir le score dans les arrêts de jeu, scellant le 3 de Barcelone. -0 victoire au Camp Nou.
Le 3 février, il a marqué trois fois lors de la défaite 7-0 de Valence lors du premier match de la demi-finale de la Copa del Rey. Lors de la phase de groupes de la Ligue des Champions, l'Argentin a marqué lors de la défaite 3-2 contre Valence. Le Paris Saint Germain à l'extérieur au premier tour. Trois jours plus tard, il a dépassé Raúl en tant que meilleur buteur de l'UEFA Champions League, avec 74 buts, lors d'un match contre l'APOEL, dans lequel Barcelone a gagné 4-0 avec Messi inscrivant un autre triplé. Lors d'un match contre Séville pour le Championnat d'Espagne, Messi a marqué un superbe coup franc, égalisant le match à 1-1. Il s'agissait du sixième but sur coup franc de Lionel Messi de la saison, ce qui en fait la meilleure saison de Messi sur coups francs. Le Portugal bat la France 1-0 en finale pour remporter son premier championnat majeur. Né en Guyane française, Diagne était d'origine sénégalaise et son père, Blaise Diagne, était représentant adjoint du Sénégal à l'Assemblée nationale française. Les Polonais, en revanche, se demandaient si tous les Français étaient aussi préoccupés par leur apparence que leur nouveau roi semblait l'être.